Indurre l'organismo a produrre corpi chetonici come strategia terapeutica per contrastare l'emicrania. Oggi questo approccio terapeutico è sempre più validato e offre un rimedio per almeno una parte dei malati, anche se più complessa è la spiegazione del meccanismo d'azione.

L'emicrania è infatti una malattia molto eterogenea, probabilmente con una moltitudine di polimorfismi genetici e meccanismi patofisiologici che contribuiscono al fenotipo. 

Se ci concentriamo su otto di questi meccanismi patofisiologici, si può intravedere come agiscano nel complesso i chetoni indotti da una dieta, anche se dei tre corpi chetonici prodotti dal fegato, e in misura minore dagli astrociti, il 70% circa è D-β-idrossibutirrato

Questa è la molecola di particolare interesse poiché non è solo una proteina trasportatrice di glucosio, cioè un metabolita alternativo (Glut) - indipendente, ma anche una molecola di segnalazione vitale e, a oggi riveste un ruolo di grande interesse a scopo terapeutico. In una dieta occidentale standard, la concentrazione ematica di D-Bhb è molto bassa (<0,2 mmol/L) rispetto al glucosio (≅ 5 mmol / L), mentre durante il digiuno sale fino a 8 mmol / L. 

L'ipoglicemia è stata associata con l'emicrania per quasi un secolo ed è ben nota tra i trigger più comuni: il D-Bhb ha dimostrato di prevenire efficacemente la morte neuronale nella corteccia degli animali ipoglicemici e si è visto che in vitro stimola la produzione di Atp nelle colture corticali private di glucosio. 

Quando è presente in concentrazione sufficiente a saturare il metabolismo, il D-Bhb non è solo una fonte alternativa di carburante per il cervello, ma sembra anche essere più efficiente. Quando catabolizzato per la sintesi di Atp nei mitocondri, D-Bhb produce più Atp per molecola di ossigeno consumata rispetto a molti altri substrati respiratori e sono stati osservati cambiamenti "positivi" generali nel bilancio energetico. 

Importante ricordarsi che i corpi chetonici vengono assorbiti nel cervello attraverso i trasportatori monocarbossilati e sono quindi completamente indipendenti dall'insulina, consentendo al corpo e al cervello di accedere al carburante anche quando il trasporto del glucosio (Glut1 o Glut3/4) è compromesso. 

La prevalenza di emicrania in chi ha disturbi mitocondriali è più che raddoppiata (29-35,5% dei pazienti), così come è nota la trasmissione materna che suggerisce che potrebbe essere coinvolta una forma di eredità legata all'X o che la trasmissione del Dna mitocondriale (mtDna) abbia un ruolo. Anche in questo caso l'efficacia dei chetoni si spiegherebbe con l'osservazione che potenziano la funzione mitocondriale e stimolano la biogenesi, e che il D-Bhb può bypassare i deficit grazie ai suoi effetti sul complesso II (succinato deidrogenasi), mantenendo così la respirazione mitocondriale e la produzione di ATP. 

La ridotta capacità antiossidante o l'aumento dello stress ossidativo nell'emicrania potrebbero essere correlati a una predisposizione genetica a carico del gene Sod2 e un ulteriore supporto per il ruolo dello stress ossidativo nell'emicrania è quello protettivo svolto da antiossidanti come il coenzima Q10 o l'acido alfa-lipoico; i corpi chetonici, e il D-Bhb in particolare, generano livelli inferiori di stress ossidativo e aumentano i livelli di proteina antiossidante in combinazione con una maggiore produzione di energia cellulare. 

L'osservazione che l'aumento dei corpi chetonici produce protezione dalle crisi suggerisce che l'utilizzo del carburante e l'eccitabilità neuronale sono collegati. Tuttavia i meccanismi alla base di questo legame sono scarsamente compresi e attualmente si sa che un aumento dell'inibizione e una riduzione dell'eccitabilità potrebbero essere protettivi. 

Anche se il coinvolgimento dell'infiammazione neurogena nell'emicrania rimane controverso e l'emicrania non è stata classicamente considerata una malattia infiammatoria, diverse linee di evidenza indicano il coinvolgimento di peptidi infiammatori ed è per questo che un ruolo chiave ulteriore del D-Bhb è quello di ridurre l'infiammazione generata dai macrofagi. 

Il ruolo potenziale del microbioma nella patofisiologia dell'emicrania non è ancora stato completamente stabilito anche se due recenti revisioni riportano un'aumentata frequenza di sintomi o disturbi gastrointestinali nei pazienti con emicrania rispetto alla popolazione generale e fanno intravedere come possibili meccanismi sottostanti l'infiammazione, alterazioni del microbiota intestinale e dei suoi metaboliti, come neurotrasmettitori e neuropeptidi, e aumento della permeabilità intestinale, tutti potenziali meccanismi di modificazione della chetosi nell'emicrania. 

Resta da stabilire se questi effetti protettivi dipendano dalla limitazione dei carboidrati nella dieta, dalla la presenza di corpi chetonici o da entrambi, e come gli altri fattori, come l'aumento degli acidi grassi, gli amminoacidi, l'integrazione con trigliceridi a catena media o altri cambiamenti nella dieta, nonché l'alterazione del microbioma, influenzino il quadro. 


Fonti:


  • Potential Protective Mechanisms of Ketone Bodies in Migraine Prevention. Nutrients. 2019 Apr 10;11(4).
  • Efficacy and safety of exogenous ketone bodies for preventive treatment of migraine: A study protocol for a single-centred, randomised, placebo-controlled, double-blind crossover trial. Trials. 2019 Jan 17;20(1):61.
  • Migraine improvement during short lasting ketogenesis: a proof-of-concept study. Eur J Neurol. 2015 Jan;22(1):170-7.
  • The therapeutic implications of ketone bodies: the effects of ketone bodies in pathological conditions: ketosis, ketogenic diet, redox states, insulin resistance, and mitochondrial metabolism. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 2004 Mar;70(3):309-19. Review.



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